Comment agissent les antalgiques sur la nociception ?

Les antalgiques : les anti-nociceptifs

Introduction

En 1985 l’Organisation Mondiale de la Santé a défini une stratégie de prise en charge de la douleur cancéreuse avec des paliers antalgiques [1]. Cette stratégie dont le postulat principal était corréler intensité douloureuse et efficacité potentielle des antalgiques a permis une avancée significative de la prise en charge des douleurs cancéreuses.
Cependant plus de 30 ans plus tard la médecine de la douleur a largement progressé et les paliers tels que définis à l’époque ne permettent pas une prise en charge de la douleur multidimensionnelle. Les douleurs sont très variables dans leur mécanisme et dans leur expression clinique, ainsi une telle stratégie thérapeutique unique ne suffit plus [2].
Par ailleurs, de nombreuses molécules utilisées comme antalgiques ne figurent pas dans la stratégie de l’OMS. Il faut donc abandonner la stratégie en palies de l’OMS pour tendre vers une stratégie faisant référence au mécanisme sous-jacent de la douleur. L’ensemble de ces différentes classes sera donc détaillée dans ce texte.

Les antalgiques anti-nociceptifs

 Paracétamol
Le paracétamol existe sous de nombreuses spécialités et de multiples formes galéniques sont actuellement disponibles (comprimées, comprimées effervescent, sachet, gélule, lyophilisat oral, suppositoire, forme injectable IM ou IV). Antalgique et antipyrétique le paracétamol bénéficie d’une très bonne balance bénéfice/risque. Il est souvent considéré comme antalgique de première intention.
Son mode d’action est peu connu actuellement, il semble surtout être d’action centrale, via entre autre le système dopaminergique (3).
La posologie recommandée chez l’adulte est de 3 à 4 g/24heures. Un intervalle minimum de quatre heures entre chaque prise est nécessaire.
La tolérance est excellente : de rares cas d’accidents allergiques (rash avec érythème ou urticaire) et de thrombopénie ont été observés.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les AINS ont une action antalgique centrale et périphérique. Ils agissent surtout au niveau périphérique par inhibition de la synthèse des prostaglandines. Plusieurs mécanismes d’action centraux ont été évoqués : par inhibition de la synthèse des prostaglandines centrales, activation du système monoaminergique (4).

Les effets indésirables et complications des AINS sont :

• trouble gastro-intestinaux
• insuffisance rénale
• réactions cutanées et allergiques
• action antiagrégante exposant au risque hémorragique hépatotoxicité (cytolyse)
• risque thrombotique artériel.

Les AINS sont sources de multiples interactions médicamenteuses notamment avec :

• anticoagulants
• diurétiques et inhibiteur de l’enzyme de conversion
• lithium
• AINS entre eux, aspirine, corticoïdes : majoration du risque d’hémorragie digestive

Codéine
La codéine est un alcaloïde issu du pavot somnifère. La molécule codéine n’a pas d’action antalgique, elle devient antalgique après transformation en morphine via le cytochrome 2D6. Son action antalgique se fait via le système opioïde.
Principalement commercialisée en association au paracétamol, la codeine existe sous forme non associée : la dihydrocodéine. La dose maximale de codéine est de 180 à 240mg de codéine en association au paracétamol ou 120mg de dihydrocodéine.
Les effets indésirables de la codéine sont identiques aux effets indésirables des opioïdes forts.

Poudre d’opium
Il existe actuellement 2 associations associant paracétamol et poudre d’opium +/- caféine. Le mode d’action est le même que la codéine et passe par le système opioïde : fixation stéréospécifique et réversible (avec une grande affinité) sur des récepteurs spécifiques. Les récepteurs sont principalement présents au niveau du système nerveux central mais aussi en périphérie (effets centraux et effets périphériques)
La dose maximale quotidienne de poudre d’opium est de 100mg. En prenant garde de ne pas dépasser la dose quotidienne maximale autorisée de paracétamol.
Les principaux effets indésirables rapportés avec la poudre d’opium sont les mêmes que ceux des opioïdes forts.

Opioïdes forts
C’est grâce à leur action sur les récepteurs opioïdes que les opioïdes forts ont une action antalgique. Certains récepteurs sont aussi source des effets indésirables des opioïdes.
Les opioïdes peuvent être divisés selon leur action sur les récepteurs, on classe les agonistes purs que sont la morphine, l’hydromorphone, le fentanyl et l’oxycodone, les agonistes partiels qu’est la buprénorphine, et les agonistes-antagonistes qu’est la nalbuphine.
De nombreuses formes galéniques existent : per os, injectable, transdermique, transmuqueux.

Chlorydrate de morphine
Le chlorhydrate de morphine est principalement utilisé sous forme injectable.

Sulfate de morphine
Le sulfate de morphine est principalement disponible en forme orale, soit en forme à durée d’action courte soit en forme à durée d’action prolongée.

Hydromorphone
L’hydromorphone, plutôt utilisée en cas d’inefficacité du sulfate de morphine, est une alternative à la morphine orale.

Fentanyl
Le fentanyl est disponible soit en transdermique avec une durée d’action du patch de 72heures soit en transmuqueux pour une forme  à libération immédiate (indiqué dans le soulagement des accès douloureux paroxystiques). La particularité de la forme transdermique est sa latence d’action lors de la pose du premier patch, l’efficacité peut mettre jusqu’à 24heures à apparaitre.

Principaux effets indésirables et contre-indications des opioïdes forts

• Troubles digestifs

Principal effet indésirable : la constipation. Elle doit être systématiquement prévenue par une éducation aux règles hygiénodiététiques et la prescription d’un llaxatif. En fréquence les effets indésirables les plus fréquents ensuite sont les nausées/vomissements. La prescription d’un traitement anti-émétique peut se justifier.

• Dépression respiratoire

Lié à la diminution du seuil de sensibilité à la capnie associé à l’effet anti-tussif la dépression respiratoire peut nécessiter une prise en charge médicale immédiate. La fréquence respiratoire doit donc être surveillée régulièrement.

• Autres effets indésirables

Somnolence jusqu’à sédation sont fréquents, il faut prévenir le patient notamment pour la conduite automobile ou la conduite d’engin.
Chez le sujet âgé une confusion mentale peut apparaitre.
Il existe en France des recommandations de prescription des opioïdes forts dans la douleur chronique non cancéreuse [5].

Antalgiques mixtes : Analgésiques antinociceptifs et modulateurs des contrôles inhibiteurs ou excitateurs descendants

Tramadol
Le chlorhydrate de tramadol est un antalgique ayant à la fois un effet opioïde et un effet monoaminergique par inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine [6].
Le tramadol existe sous forme d’association au paracétamol ou seul en comprimé à libération immédiate ou prolongée. La dose maximale par 24 heures est de 400mg.
Les effets indésirables les plus fréquents combinent les effets indésirables des opioïdes et les effets indésirables des anti-dépresseurs. Ce sont les nausées et les vomissements ; la somnolence, les céphalées et les vertiges ; la sécheresse buccale et l’hypersudation.
Tapentadol
Le tapentadol (Palexia®) est un antalgique ayant à la fois un effet opioïde et un effet monoaminergique (inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine).
Le tapentadol est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères de l’adulte qui ne peuvent être correctement traitées que par les antalgiques opioïdes. Il est n’est remboursable que dans les douleurs chroniques sévères chroniques de l’adulte d’origine cancéreuse [7].

Conclusion

L’utilisation des antalgiques selon les mécanismes de la douleur et les modes d’action de chaque molécule permet ainsi une prise en charge individualisée.

Bibliographie
[1] Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, De Conno F. WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. International Journal of Tissue Reactions, 1985;7:93-6.
[2] Vargas-Schaffer G. Is the WHO analgesic ladder still valid? Twenty-four years of experience. Canada Familiy Physician. 2010 Jun; 56(6): 514–517.
[3] Bhagyashree A, Manikkoth S, Sequeira M, Nayak R, Rao SN. Central dopaminergic system plays a role in the analgesic action of paracetamol: Preclinical evidence. Indian Journal of Pharmacology, 2017 Jan-Feb;49(1):21-25.
[4] Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcellular Biochemistry, 2007;42:3-27.
[5] Moisset X, Trouvin AP, Tran VT, Authier N, Vergne-Salle P, Piano V, Martinez V. [Use of strong opioids in chronic non-cancer pain in adults. Evidence-based recommendations from the French Society for the Study and Treatment of Pain]. La presse médicale, 2016 Apr;45(4 Pt 1):447-62.
[6] Minami K, Ogata J, Uezono Y. What is the main mechanism of tramadol? Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 2015 Oct;388(10):999-1007.
[7] Haute Autorité de Santé. Commission de Transparence Palexia. HAS, 2014, 22 p.